致癌基因突变诱导花生四烯酸产生机制

2020-11-09 16:37:04 来源：阅读：-

在癌症诊断和治疗中常常使用组织学亚型分析，那么除此之外科学家期望寻找新的预测因素以提高患者疾病分层的准确度，以便于个性化治疗。疾病的恶性转化涉及生物合成和能量产生途径的多种变化，为代谢组在诊断和疾病监测的临床应用提供机会。PIK3CA是属于PI3K-Akt信号通路中的一个关键原癌基因，PI3K-Akt作为细胞内非常重要的信号传导途径，在细胞的生长、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬等过程发挥极其重要的生物学功能，此通路的紊乱会引发癌症和自身免疫性疾病等等。

其中一个典型的例子是激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/ Akt /哺乳动物雷帕霉素（mTOR）途径的靶标，该靶标调节广泛的转录和翻译后程序，以支持增殖细胞的合成代谢和分解代谢需求。那么，是否可以通过代谢对肿瘤发病机理的分子特征进行更有效的区分和筛查，并将这些信息转化为针对每一个患者更有效的治疗策略？这是本研究重点考虑的问题。

部分研究结果展示：1. 脂质代谢分析可预测包括PIK3CA的致癌突变在内的乳腺癌

首先研究人员对乳腺癌进行了脂质的分析。在乳腺癌阴性和阳性之间观察到明显的脂质差异，乳腺癌阳性诱导了独特的脂质组改变。为了阐明驱动这种独特代谢分类的机制，研究人员对两种亚型细胞的突变富集进行了分析。发现PIK3CA的致癌突变是唯一一个在富含脂质的簇中显著升高的基因，PIK3CA突变型细胞显示出从头脂肪形成转录调节因子SREBP1上调和更高的外源性脂肪酸的吸收能力，表明两者都可能有助于脂质富集的代谢。

图1、脂质变化可预测包括PIK3CA致癌突变在内的乳腺癌分子标记

2. 致癌基因PIK3CA下游的mTORC2信号驱动了脂质富集的表型

尽管在许多水平上观察到PI3K / Akt / mTOR信号转导对脂质代谢的影响。但是为了阐明观察到的表型的具体机制，研究人员用针对PI3K途径关键节点活性的抑制剂处理了PIK3CA突变型细胞。发现PI3K和mTOR抑制作用显着降低了磷脂的相对水平，但此过程与mTORC1和Akt抑制作用没有关系。因为长期的mTORC治疗会抑制mTORC1和mTORC2，这些均会影响脂肪生成。

图2、致癌PIK3CA通过mTORC2信号驱动脂质富集的表型

3. 致癌PIK3CA驱动花生四烯酸代谢的增加，从而促进细胞增殖，超越细胞自主方式

鉴于脂质组学可以根据PIK3CA突变状态对乳腺癌细胞和肿瘤进行分层，接下来研究者的目标是表征与致癌PIK3CA相关的特点脂质变化。研究者观察到PIK3CA突变型中最丰富的FA是棕榈油酸酯（16：1）、棕榈酸（16：0）和油酸（18：1），第二最为丰富的脂肪酸是花生四烯酸（AA）。在众多的细胞中AA变化尤为显著。总之，PIK3CA可促进AA的产生介导细胞增殖，AA是一种易于测量的代谢生物标志物，可以帮助诊断和治疗PIK3CA突变型肿瘤。

图3、致癌的PIK3CA驱动花生四烯酸代谢的增强

4. 致癌PIK3CA通过mTORC2-PKCζ-cPLA2信号促进花生四烯酸的产生

为了更好地了解PIK3CA 突变型细胞升高AA的机制，研究人员评估了有助于其细胞池的各种途径，包括：直接外源摄取、亚油酸合成、二酰基甘油（DAG）水解或膜磷脂通过内源释放磷脂酶（PLA）活性。结果表明cPLA2活性在致癌PIK3CA的背景下高度依赖于S505和T376的磷酸化。总体而言，本模型为PI3K信号的多个先前未连接的组件提供了统一的框架，这些组件集中在cPLA2激活和增强的AA代谢上。

图4、致癌PIK3CA信号触发cPLA2诱导的花生四烯酸生产

延伸与讨论：

阐明基因突变与代谢表型之间的相互作用，在理解疾病的发病机制和寻找新的治疗措施方面起着重要的作用。致癌PIK3CA下游的mTORC2充当关键信号枢纽，用于驱动增强的AA代谢来维持细胞增殖。尽管PI3K途径抑制剂在治疗晚期实体瘤方面已显示出某些功效，但大多数仅与部分肿瘤缓解相关，并且通常伴有严重的副作用。而饮食在治疗中可能起着重要的作用。比如富含FA的饮食会限制cPLA2抑制剂（如PIK3CA）的功效，突变型肿瘤可能依赖于细胞外FA摄入量来弥补AA的损失。该研究成果提出了不使用肉类和奶制品的饮食（AA的主要来源）可以显着提高cPLA2抑制剂的敏感性，并帮助恢复肿瘤免疫原性的可能性。在疾病的管理和治疗中，为营养干预所发挥的重要作用提供了一条新途径。